Синтез и изучение биологической активности функционализированных углеродных наноструктур как основа создания эффективных препаратов для уменьшения очага ишемического/реперфузионного повреждения мозга

Научное направление: междисциплинарные биомедицинские исследования: биотехнологии

1 место

Проект представил: Семёнов Константин Николаевич

Авторы: К. Н. Семёнов, С. В. Агеев, Г. О. Юрьев, А. М. Малкова, А. А. Мещеряков

Научный руководитель: отсутствует

Организация: Первый СпБ ГМУ им. академика И.П. Павлова

Актуальность, научная новизна: 

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: каждый год от ССЗ умирает 17,5 млн человек. Среди общей смертности в России ССЗ составляют 57 %. В год от ССЗ в России умирают 1 млн 300 тысяч человек, основными причинами являются осложнения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии — инфаркт миокарда и инсульт. Медицинские и социальные последствия инсульта настолько велики, что повышение эффективности его первичной и вторичной профилактики становится одной из важнейших задач, стоящих перед современной медициной.
Краеугольным камнем лечения острого ишемического инсульта остается реперфузионная терапия рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt-PA). Последствия событий, возникающих в результате спонтанной или фармакологической реперфузии, приводят к дисбалансу производства вредоносных активных форм кислорода (АФК) по сравнению со стратегиями эндогенной антиоксидантной защиты, что усугубляет поражение нервной ткани. Несмотря на прогресс в понимании патофизиологии инсульта и усилия в терапевтических исследованиях, многие клинические испытания антиоксидантов потерпели неудачу, несмотря на их успех на доклинической стадии (Dirnagl U.J. Bench to bedside: the quest for quality in experimental stroke research. Cereb Blood Flow Metab. 2006; 26(12):1465-78). Систематический обзор O’Collins et al. в 2006 году согласно анализу 3500 статей, опубликованных в период с 1957 по 2003 год, посвящённых различным стратегиям нейрозащиты, показал, что только пять из 550 лекарств, признанных эффективными, полностью соответствовали стандартам, установленным в рекомендациях Круглого стола академической индустрии по инсульту (STAIR) (O'Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., Horky L.L., van der Worp B.H., Howells D.W. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 2006;59(3):467-77). Столь низкая эффективность может быть обусловлена недостаточной биодоступностью препаратов, что возможно увеличить благодаря использованию нанотранспортеров.
Согласно литературным данным, углеродные наноструктуры обладают антиоксидантными свойствами, способны проникать через тканевые барьеры, что делает их перспективными для разработки потенциальных лекарственных препаратов, уменьшающих очаг поражения в результате ишемии, а также способствующих восстановлению после инсульта. В нашей научной группе была показана антирадикальная активность функционализированных углеродных наноструктур в результате изучения кинетики реакции в реакции со стабильным радикалом 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом (ДФПГ) (A. O. E. Abdelhalim, V. V. Sharoyko, A. A. Meshcheriakov, S. D. Martynova, S. V. Ageev, G. O. Iurev, H. Al Mulla, A. V. Petrov, I. L. Solovtsova, L. V. Vasina, I. V. Murin, K. N. Semenov. Reduction and functionalisation of graphene oxide with L-cysteine: Synthesis, characterisation and biocompatibility // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2020, V. 29, P. 102284, A. O. E. Abdelhalim, V. V. Sharoyko, A. A. Meshcheriakov, M. D. Luttsev, A. A. Potanin, N. R. Iamalova, E. E. Zakharov, S. V. Ageev, A. V. Petrov, L. V. Vasina, I. L. Solovtsova, A. V. Nashchekin, I. V. Murin, K. N. Semenov. Synthesis, characterisation and biocompatibility of graphene–L-methionine nanomaterial // Journal of Molecular Liquids. 2020. V. 314, P. 113605, E. I. Pochkaeva, A. A. Meshcheriakov, S. V. Ageev, N. E. Podolsky, A. V. Petrov, N. A. Charykov, L. V. Vasina, O. Yu. Nikolaeva, I. N. Gaponenko, V. V. Sharoyko, I. V. Murin, K. N. Semenov. Polythermal density and viscosity, nanoparticle size distribution, binding with human serum albumin and radical scavenging activity of the C60-L-arginine (C60(C6H13N4O2)8H8) aqueous solutions // Journal of Molecular Liquids. 2020. V. 297, P. 111915). Также нами в экспериментах in vivo было показано, что лёгкие фуллерены, функционализированные L-аргинином, способствуют нейропротективным процессам в результате ишемии/реперфузии. В исследованиях моторной активности крыс с ишемией мозга в период с 7 по 10 день было отмечено преимущество в динамическом приспособлении к ежедневному повышению нагрузки в группе крыс, получавших фуллерены в дозе 5-10 мг/кг, по сравнению с контрольной группой. На десятый день крысы, получавшие фуллерены, могли оставаться на ротарде со значительно увеличенной скоростью (46,1 об/мин) по сравнению с животными контрольной группы (ишемия) (25,5 об/мин, P < 0,05).
В результате реализации проекта будут созданы масштабируемые методики синтеза функционализированных аминокислотами (незаменимые и условно заменимые аминокислоты) и пептидами (глутатион, карнозин, креамид) углеродных наноструктур (лёгкие фуллерены, углеродные нанотрубки, графен, наноалмазы). Комплексное изучение физико-химических свойств конъюгатов на основе углеродных наноструктур позволит оптимизировать возможности их практического применения в биологии и медицине. В свою очередь систематическое исследование биологических свойств функционализированных углеродных наноструктур лежит в основе создания эффективных препаратов для уменьшения очага ишемического/реперфузионного повреждения мозга.
Разработка оригинальных масштабируемых методик синтеза функционализированных углеродных наноструктур с последующим комплексным изучением биологических и физико-химических свойств данных материалов является основой создания потенциальных лекарственных препаратов. Комплексное биологическое изучение будет включать оценку антиоксидантных свойств, влияния на гематологические и биохимические характеристики крови, цито- и генотоксичность, биодоступность, биораспределение, острую токсичность. В результате выполнения будут синтезированы и изучены уникальные наноструктуры, которые могут быть использованы для создания лекарственных препаратов для уменьшения очага ишемического/реперфузионного повреждения мозга.

Практическая значимость: 

Представляемый проект имеет междисциплинарный характер и направлен на комплексное изучение и оценку возможности применения функционализированных углеродных наноструктур для уменьшения очага ишемического/реперфузионного повреждения мозга. В результате запланированных исследований будут получены новые материалы, обладающие уникальными свойствами для применения в медицине. Впервые будут проведены фундаментальные исследования по изучению биологического действия и физико-химических свойств функционализированных незаменимыми и условно заменимыми аминокислотами и антиоксидантными пептидами углеродных наноструктур. Инновационная значимость проекта заключается в том, что результаты фундаментальных исследований будут служить основой применения углеродных наноматериалов в наномедицине. Следует особенно выделить, что реализация данного проекта позволит получить научные и научно-технические результаты и создать технологии, являющиеся основой инновационного развития внутреннего рынка продуктов и услуг, устойчивого положения России на внешнем рынке согласно Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации.