Развитие омиксных технологий для оптимизации режима дозирования фармакотерапии с целью повышения ее эффективности и безопасности

Научное направление: междисциплинарные биомедицинские исследования: персонализированная медицина

1 место

Проект представил: Застрожин Михаил Сергеевич

Авторы: Застрожин М.С., Сычев Д.А., Брюн Е.А.

Научный руководитель: Член-корр. РАН, д.м.н., профессор, профессор РАН Сычев Дмитрий Алексеевич

Организация: РМАНПО

Актуальность, научная новизна: 

Персонализированная медицина - междисциплинарное направление, изучающее влияние биомаркеров на безопасность и эффективность медицинского вмешательства [Beitelshees et al., 2015]. Основные инструменты персонализированной медицины – фармакогеномика, эпигенетика, метаболомика, транскриптомика, протеомика. Комплекс данных инструментов получил название - «омиксные» технологии. Фармакогеномика – наука, изучающая комплексное влияние полиморфизмов генов на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства [Collins MD, 2015; Yip C, 2015]. Уже получены результаты исследований, демонстрирующие влияние полиморфизма генов, кодирующих изоферменты биотрансформации цитохрома P-450 2D6, 2C19, 3A, и транспортных систем (ABCB1, SLC6A4) на показатели эффективности и безопасности, а также терапевтического лекарственного мониторинга антидепрессантов из группы СИОЗС [Савельева М.И., 2009; Hicks JK, 2013; Sim SC, 2006; De Vos A, 2011; Huezo-Diaz P, 2012; Sim SC, 2010; Schenk PW, 2010; Rudberg I, 2008; Zackrisson AL, 2010; Rolla R, 2014; Mrazek DA, 2011; Rau T, 2004; Brandl EJ, 2014] и тетрациклических антидепрессантов [Swen JJ, 2011], антиконвульсантов [Puranik YG, 2013; Xu Zhu 2014; Chbili C, 2016], бензодиазепиновых транквилизаторов [Wong M, 2004; Jang IJ, 2004; Chan SW, 2016]. Но, не менее важным остается тот факт, что современное исследование персонализации фармакотерапии должно включать, помимо генетических, фенотипические биомаркеры. Это значимо, потому что генотипирование не может с точностью предсказать реальную метаболическую активность изофермента [Shah et al., 2016]. Фармакометаболомика - анализ метаболитов с целью определения активности определенных ферментов организма и даже целых клеточных ферментативных циклов [Tosto G, 2016; Karahalil B, 2016].
Информации о генетическом полиморфизме у пациента часто недостаточно, чтобы спрогнозировать фармакокинетику, эффективность и безопасность лекарственного средства [Francisco Shah et al., 2016, Siller-Matula et al., 2013]. Помимо рутинных методик определения активности изоферментов цитохрома P450 по соотношению метаболитов в моче, имеются и более современные технологии. Фармакотранскриптомика - раздел персонализированной медицины, посвященный изучению ассоциации транскриптов (РНК, в т.ч. микроРНК) с эффективностью и безопасностью лекарственного средства [Karahalil B, 2016]. В настоящий момент экспериментальные работы противоречивы. Получены данные как об ассоциации экспрессии ферментов CYP3A с уровнями специфичных микро-РНК: miR-30c-1-3p [Vachirayonstien and Yan, 2016], miR-27b [Ekström et al., 2015], miR-27a [Shi et al., 2013], miR-223 [Takahashi et al., 2014], miR-34a [Lamba et al., 2014], miR-148a [Takagi et al., 2008], miR-155 [Vuppalanchi et al., 2016], так и об отсутствии ассоциаций [Wei et al., 2013]. Также показано, что miR-130b влияет на экспрессию сразу нескольких ферментов: CYP2C9, CYP2A6, CYP2C19 [Rieger et al., 2015]. На экспрессию гена CYP2C19 влияют hsa-miR-29a-3p [Yu et al., 2015] и miR-34a [Lamba et al., 2014]. Приведенные исследования были проведены на культурах человеческих гепатоцитов. Практически не встречается работ, посвященных изучению влияния плазменных уровней специфичных микроРНК с генотипической и фенотипической активностью изоферментов системы цитохрома P450.
При этом персонализация лекарственных средств с использованием только одной "омиксной" технологии невозможна - требуется сочетание методов для получения наиболее полного профиля эффективности и безопасности [Denny JC, 2016; Shah SH, 2016; McMurry AJ, 2016].
Оценка вышеописанных биомаркеров, их роли в формировании индивидуального ответа на лекарства, будет способствовать разработке персонализированных подходов к лечению пациентов, что позволит снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций и фармакорезистентности.

Практическая значимость: 

Проведен широкий спектр исследований с использованием клинических, лабораторных и инструментальных данных, направленных на изучение комплексного взаимовлияния омиксных биомаркеров, а также их влияния на индивидуальный лекарственный ответ. Результаты исследований могут быть использованы для разработки прецизионных подходов к фармакотерапии пациентов любого профиля, ввиду того, что изученные взаимосвязи концентраций специфических эндогенных субстратов и метаболитов изоферментов цитохрома P-450, уровней плазменных концентраций специфических микро-РНК касались генов, кодирующих белки, принимающих участие в биотрансформации подавляющей доли ксенобиотиков, в том числе, лекарственных средств.
Разработан ряд оригинальных алгоритмов оптимизации лекарственной терапии на основе анализа фармакогенетических (полиморфизмы генов CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1 и др.), фармакометаболомных (активность CYP3A и CYP2D6, оцененная с помощью концентрации эндогенных субстратов и их метаболитов в моче: 6-бета-гидроксикортизол/кортизол для CYP3A, 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин/пинолин для CYP2D6), а также фармакотранскриптомных (плазменные концентрации специфических микро-РНК) биомаркеров, которые позволяют повысить эффективность и безопасность терапии пациентов. Полученные результаты значительно расширили представления о связи специфических микро-РНК с экспрессией генов, кодирующих белки биотрансформации и транспорта ксенобиотиков, а также специфическими эндогенными субстратами изоферментов цитохрома P-450, и их комплексном влиянии на фармакокинетику и индивидуальный ответ лекарств.
Разработанные алгоритмы в настоящее время уже внедрены и активно применяются в частных и государственных учреждениях здравоохранения для подбора эффективной и безопасной терапии пациентам.
В целом полученные результаты приводят к глубокому переосмыслению проблемы низкой эффективности и безопасности терапии пациентов, существенно обогащают отечественную и мировую науку новыми фундаментальными знаниями о влиянии индивидуальных особенностей на эффективность и безопасность терапии и предлагают новые решения для разработки персонализированных подходов к терапии пациентов с целью снижения риска развития нежелательных реакций и фармакорезистентности.